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人類疾病模型制作原則

更新時間:2020-12-30      點擊次數(shù):1362

一、人類疾病動物模型應(yīng)具有的特點
    建立疾病模型的目的是為了防治人類疾病。因此,疾病模型研究結(jié)果的可靠程度取決于模型與人類疾病的相似或可比擬的程度。一個好的疾病模型應(yīng)具有以下特點:①能夠再現(xiàn)所要研究的人類疾病,動物疾病表現(xiàn)應(yīng)該與人類疾病相似;②動物能重復(fù)產(chǎn)生該疾病,要能在兩種動物體內(nèi)復(fù)制該病;③動物背景資料完整,實驗動物合格,生命周期要滿足實驗需要;④動物要價廉、來源充足、便于運送;⑤盡可能選用小動物。
    如果復(fù)制出現(xiàn)率不高,則人類疾病動物模型價值不高;若一種方法可復(fù)制多種模型,無專一性,也會降低該模型價值。應(yīng)該強(qiáng)調(diào),沒有任何一種動物模型能全部復(fù)制出人類疾病所有表現(xiàn),動物畢竟不是人體。模型實驗只是一種外延法的間接研究,只可能在局部或幾個方面與人類疾病相似。因此,模型實驗結(jié)論的正確性是相對的,還必須在人體上得到驗證。復(fù)制過程中一旦出現(xiàn)與人類疾病不同的情況,必須分析其差異的性質(zhì)和程度,找出相平行的共同點,正確評估其價值。因此,成功的動物疾病模型常常依賴于開始時周密的設(shè)計。
    二、人類疾病動物模型制作原則
    生物醫(yī)學(xué)科研專業(yè)設(shè)計中常要考慮如何建立動物模型的問題,因為很多闡明疾病及療效機(jī)制的實驗不可能或不應(yīng)該在患者身上進(jìn)行。常要依賴于復(fù)制動物模型,但一定要進(jìn)行周密設(shè)計,設(shè)計時要遵循下列一些原則:
    (一)相似性
    在動物身上復(fù)制人類疾病模型,目的在于從中找出可以推演應(yīng)用于患者的有關(guān)規(guī)律。外推法(extrapolation)要冒風(fēng)險,因為動物與人到底不是一種生物。如,在動物身上無效的藥物不等于臨床無效,反之亦然。因此,設(shè)計動物疾病模型的一個重要原則是,所復(fù)制的模型應(yīng)盡可能近似于人類疾病的情況。能夠找到與人類疾病相同的動物自發(fā)性疾病當(dāng)然好。如,日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的大鼠原發(fā)性高血壓就是研究人類原發(fā)性高血壓的理想模型;豬自發(fā)性冠狀動脈粥樣硬化是研究人類冠心病的理想模型;自發(fā)性狗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與人類幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎十分相似,也是一種理想模型。
    與人類*相同的動物自發(fā)性疾病模型畢竟*,往往需要人工加以復(fù)制。為了盡量做到與人類疾病相似,首先要注意動物的選擇。如,家兔適宜做高脂血癥的模型,因其血漿甘油三酯、膽固醇以及游離脂肪酸水平與人十分相似,低密度和極低密度脂蛋白的構(gòu)成也與人相似。其次,為了盡可能做到模型與人類相似,還要在實踐中對模型制作的方法不斷加以改進(jìn)。如,結(jié)扎家兔闌尾血管,固然可能使闌尾壞死穿孔并導(dǎo)致腹膜炎,但這與人類急性梗阻性闌尾炎合并穿孔和腹膜炎不一樣,如果給兔結(jié)扎闌尾基部而保留原來的血液供應(yīng),由此而引起的闌尾穿孔及腹膜炎就與人的情況相似,因而是一種比較理想的方法。
    如果動物模型與臨床情況不相似,在動物身上有效的治療方案就不一定能用于臨床,反之亦然。如,動物內(nèi)毒素性休克(endotoxin shock,單純給動物靜脈輸入細(xì)菌及其毒素所致的休克)與臨床感染性(膿毒性)休克(septic shock)就不*一樣,因此對動物內(nèi)毒素性休克有效的療法長期以來不能被臨床醫(yī)生所采用。現(xiàn)在有人改為結(jié)扎了膽囊動脈和膽管的動物膽囊中注入細(xì)菌,復(fù)制人類感染性休克的模型,認(rèn)為這樣動物既有感染又有內(nèi)毒素中毒,就與臨床感染性休克相似。
    為了判定所復(fù)制的模型是否與人相似,需要進(jìn)行一系列的檢查。如,有人檢查了動脈壓、脈率、靜脈壓、呼吸頻率、動脈血pH、動脈血氧分壓和二氧化碳分壓、靜脈血乳酸鹽濃度以及血容量等指標(biāo),發(fā)現(xiàn)一次定量放血法造成的休克模型與臨床出血性休克十分相似。因此,認(rèn)為此法復(fù)制的出血性休克模型是一種較理想的模型。同理,按中醫(yī)理論用大黃喂小鼠使其出現(xiàn)類似人的“脾虛癥”,如果又按中醫(yī)理論用四君子湯把它治好,那么就有理由把它看成人類“脾虛癥”的動物模型。
    (二)重復(fù)性
    理想的動物模型應(yīng)該是可重復(fù)的,甚至是可以標(biāo)準(zhǔn)化的。如,用一次定量放血法可造成出血性休克,死亡,這就符合可重復(fù)性和達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn)化要求。又如用狗做心肌梗死模型照理很合適,因為它的冠狀動脈循環(huán)與人相似,而且在實驗動物中它適宜做暴露心臟的剖胸手術(shù),但狗結(jié)扎冠狀動脈的后果差異太大,不同狗同一動脈同一部位的結(jié)扎,其后果很不一致,無法預(yù)測,無法標(biāo)準(zhǔn)化。相反,大小鼠、地鼠和豚鼠結(jié)扎冠脈的后果就比較穩(wěn)定一致,可以預(yù)測,因而可以標(biāo)準(zhǔn)化。
    為了增強(qiáng)動物模型復(fù)制時的重復(fù)性,必須在以下方面保持一致:動物品種、品系、年齡、性別、體重、健康情況、飼養(yǎng)管理;實驗及環(huán)境條件,季節(jié)、晝夜節(jié)律、應(yīng)激、室溫、濕度、氣壓;實驗方法步驟;藥品生產(chǎn)廠家、批號、純度規(guī)格;給藥劑型、劑量、途徑、方法;麻醉、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等用藥情況;儀器型號、靈敏度;實驗者操作技術(shù)熟練程度等,因為一致性是重現(xiàn)性的可靠保證。
    (三)可靠性
    復(fù)制的動物模型應(yīng)該力求可靠地反映人類疾病,即可特異地、可靠地反映某種疾病或某種功能、代謝、結(jié)構(gòu)變化,應(yīng)具備該種疾病的主要癥狀和體征,經(jīng)化驗或X線照片、心電圖、病理切片等證實。若易自發(fā)地出現(xiàn)某些相應(yīng)病變的動物,就不應(yīng)加以選用,易產(chǎn)生與復(fù)制疾病相混淆的疾病者也不宜選用。如,鉛中毒可用大鼠做模型,但有缺點,因為它本身容易患動物地方性肺炎及進(jìn)行性腎病,后者容易與鉛中毒所致的腎病相混淆,不易確定該腎病是鉛中毒所致還是它本身的疾病所致。用蒙古沙土鼠就比較容易確定,因為一般只有鉛中毒才會使它出現(xiàn)相應(yīng)的腎病變。
    (四)適用性和可控性
    供醫(yī)學(xué)實驗研究用的動物模型,在復(fù)制時,應(yīng)盡量考慮到今后臨床應(yīng)用和便于控制其疾病的發(fā)展,以利于研究的開展。如,雌激素能終止大鼠和小鼠的早期妊娠,但不能終止人的妊娠。因此,選用雌激素復(fù)制大鼠和小鼠終止早期妊娠的模型是不適用的,因為在大鼠和小鼠篩選帶有雌激素活性的藥物時,常常會發(fā)現(xiàn)這些藥物能終止妊娠,但一旦用于人則并不成功。所以,如果知道一個化合物具有雌激素活性,用這個化合物在大鼠或小鼠身上觀察終止妊娠的作用是沒有意義的。又如選用大小鼠作實驗性腹膜炎就不適用,因為它們對革蘭陰性細(xì)菌具有較高的抵抗力,不容易造成腹膜炎。有的動物對某致病因子特別敏感,極易死亡,也不適用。如,狗腹腔注射糞便濾液引起腹膜炎很快死亡(80%,24小時內(nèi)死亡),來不及做實驗治療觀察,而且糞便劑量及細(xì)菌菌株不好控制。因此不能準(zhǔn)確重復(fù)實驗結(jié)果。
    (五)易行性和經(jīng)濟(jì)性
    在復(fù)制動物模型時,所采用的方法應(yīng)盡量做到容易執(zhí)行和合乎經(jīng)濟(jì)條件原則。靈長類動物與人近似,復(fù)制的疾病模型相似性好,但稀少昂貴,即使獼猴也*,更不用說猩猩、長臂猿。很多小動物(如小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠等)也可以復(fù)制出十分近似的人類疾病模型,它們?nèi)菀鬃龅竭z傳背景明確,體內(nèi)微生物可加控制、模型性顯著且穩(wěn)定,年齡、性別、體重等可任意選擇,而且價廉易得、便于飼養(yǎng)管理,因此可盡量采用。除非不得已或一些特殊疾病(如痢疾、脊髓灰白質(zhì)炎等)研究需要外,盡量不用靈長類動物。除了在動物選擇上要考慮易行性和經(jīng)濟(jì)性原則外,而且在模型復(fù)制的方法上、指標(biāo)的觀察上也都要注意這一原則。

 
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