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乳酸化修飾調(diào)控cGAS促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)

更新時(shí)間:2025-04-25      點(diǎn)擊次數(shù):137

乳酸是糖酵解的最終產(chǎn)物,作為碳源和信號(hào)分子,為腫瘤發(fā)展提供代謝、微環(huán)境和免疫基礎(chǔ)。

最近,乳酸被重新定義為表觀遺傳學(xué)的標(biāo)志,通過(guò)組蛋白修飾實(shí)現(xiàn)免疫重塑和腫瘤進(jìn)展。然而,

大多數(shù)非表觀遺傳蛋白的乳酸化及其功能尚未被充分研究。

先天免疫系統(tǒng)通過(guò)多個(gè)模塊組成的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)響應(yīng)入侵或細(xì)胞損傷。乳酸通過(guò)直接與MAVS結(jié)合抑制RLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),

但乳酸對(duì)先天免疫反應(yīng)的胞質(zhì)DNA感應(yīng)的影響尚不清楚。cGAS被鑒定為感知胞質(zhì)DNA并觸發(fā)先天免疫反應(yīng)的關(guān)鍵酶,

其活性和蛋白穩(wěn)定性受翻譯后修飾的調(diào)節(jié)。

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)是蛋白質(zhì)降解的主要途徑,但存在泛素非依賴性蛋白酶體降解(UbInPD)。

UbInPD底物的特征和分子機(jī)制尚未wan全明確。

本研究發(fā)現(xiàn),乳酸通過(guò)促進(jìn)cGASK21乳酸化,使其被蛋白酶體亞基PSMA4捕獲并降解,這一過(guò)程獨(dú)立于泛素。

此外,乳酸還通過(guò)促進(jìn)PIK3CBK415乳酸化,抑制ULK1介導(dǎo)的PSMA4 S188磷酸化,從而影響PSMA4cGAS的結(jié)合

cGAS的降解。這些機(jī)制共同促進(jìn)了腫瘤生長(zhǎng),并與肺腺癌的預(yù)后相關(guān)。本項(xiàng)研究揭示了cGAS降解的新機(jī)制,

并為癌癥治療提供了潛在的分子靶點(diǎn)。


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乳酸化乳酸化協(xié)調(diào) cGAS 的泛素非依賴性降解并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)


結(jié)論乳酸誘導(dǎo)cGAS降解,獨(dú)立于泛素。

研究發(fā)現(xiàn),MCT1是乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵蛋白,敲除MCT1可顯著減輕LLC條件培養(yǎng)基誘導(dǎo)的cGAS降解。抑制或敲低LDHA

(如使用FX11)可升高cGAS表達(dá),并增強(qiáng)HSV感染時(shí)的干擾素產(chǎn)生。葡萄糖剝奪或2-DG處理促進(jìn)cGAS表達(dá),

而缺氧則抑制其表達(dá)。機(jī)制上,乳酸通過(guò)蛋白酶體途徑降解cGAS,而非溶酶體途徑。阻斷蛋白酶體可wan全逆轉(zhuǎn)乳酸誘導(dǎo)

cGAS降解,表明乳酸通過(guò)蛋白酶體途徑調(diào)控cGAS穩(wěn)定性。


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乳酸破壞cGAS穩(wěn)定性


結(jié)論2 cGAS K21位點(diǎn)乳酸化修飾促進(jìn)cGAS降解。

研究發(fā)現(xiàn),乳酸通過(guò)促進(jìn)cGAS的非泛素依賴性蛋白酶體降解來(lái)抑制干擾素的產(chǎn)生。質(zhì)譜分析顯示,乳酸調(diào)節(jié)了cGAS

PSMA4NQO1的相互作用。乳酸促進(jìn)PSMA4cGAS結(jié)合,而敲除PSMA4會(huì)阻斷乳酸誘導(dǎo)的cGAS降解。此外,

cGASK21位點(diǎn)發(fā)生乳酸化修飾,K21R突變體(將K21突變?yōu)榫彼幔╋@著抑制了乳酸誘導(dǎo)的cGAS降解,并增強(qiáng)了

cGAS的蛋白穩(wěn)定性。


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2 cGAS K21位點(diǎn)乳酸化修飾促進(jìn)cGAS降解


結(jié)論3 PSMA4 Ser188位點(diǎn)的磷酸化穩(wěn)定cGAS。

研究發(fā)現(xiàn),PSMA4 pS188對(duì)cGAS穩(wěn)定性有重要影響。構(gòu)建PSMA4rS188D突變體可穩(wěn)定cGAS蛋白,

rS188A突變則加速乳酸誘導(dǎo)的cGAS降解。乳酸化cGASPSMA4直接結(jié)合,但這種結(jié)合受到PSMA4 pS188的調(diào)控。

具體而言,PSMA4 pS188通過(guò)影響cGASPSMA4的相互作用來(lái)穩(wěn)定cGAS,維持干擾素生成。


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3 PSMA4 pS188 穩(wěn)定 cGAS


結(jié)論4 PIK3CB K415la位點(diǎn)的乳酸化穩(wěn)定cGAS。

研究發(fā)現(xiàn),乳酸通過(guò)調(diào)控PIK3CBK415la修飾影響其與P85β的相互作用,從而激活PI3K信號(hào)。乳酸或缺氧可增強(qiáng)

PIK3CBK415la修飾,破壞PIK3CBP85β的結(jié)合,促進(jìn)PIP3生成,進(jìn)而影響PSMA4cGAS的相互作用及其pS188水平。

K415R突變可穩(wěn)定PIK3CB-P85β復(fù)合物,抑制乳酸誘導(dǎo)的cGAS降解,并促進(jìn)干擾素生成。此外,PIK3CBK415R

突變阻斷了乳酸對(duì)PSMA4cGAS相互作用的影響。這些結(jié)果表明,PIK3CB K415la在調(diào)控cGAS穩(wěn)定性和免疫反應(yīng)

中發(fā)揮重要作用。


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4 PIK3CB K415的乳酸化促進(jìn) cGAS 降解


結(jié)論乳酸-cGAS軸線促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)

研究發(fā)現(xiàn),cGAS K21la在腫瘤生長(zhǎng)中具有重要作用。實(shí)驗(yàn)中,將cGAS的野生型(WT)和K21R突變體重組到腫瘤細(xì)胞中,

發(fā)現(xiàn)K21R突變體細(xì)胞的活力顯著降低,且cGAS表達(dá)下降被阻斷。LDHA抑制劑FX11可誘導(dǎo)cGAS表達(dá),減少乳酸生成,

并抑制腫瘤生長(zhǎng)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,cGAS K21R顯著抑制腫瘤生長(zhǎng),降低腫瘤重量,提高cGAS表達(dá)和CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)。

PSMA4rS188D突變抑制腫瘤生長(zhǎng),而rS188A則促進(jìn)生長(zhǎng)。PIK3CBrK309R突變也抑制腫瘤生長(zhǎng),

提高cGAS水平和CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)。cGASSting的缺失使腫瘤對(duì)FX11失去敏感性。這些結(jié)果表明,cGAS K21la與腫瘤生長(zhǎng)相關(guān),

并在針對(duì)乳酸生成的藥物的抗腫瘤效果中起關(guān)鍵作用。


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乳酸-cGAS軸線促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)

 


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